从尸体中提取生长激素，再注射给未成年人：长大后，他们的大脑感染了有毒蛋白
一种已经停用的疗法，可能导致阿尔茨海默病的“人传人”。 图片来源：Pixabay 本文转载自公众号“环球科学” 几十年前，数万人注射了从尸体中提取的生长激素。这种疗法曾风靡一时，而后因传播疾病被叫停。科学家拨开层层迷雾，发现阿尔茨海默病可能借由这种疗法实现“人传人”。 尸体来源的生长激素 生长激素，这一由垂体合成分泌的肽类激素，对人体的发育和细胞增殖具有关键作用。当人们在幼年时期因为遗传、肿瘤等因素导致垂体功能异常，从而无法分泌足够的生长激素时，可能会引发身材矮小，进而罹患“垂体性侏儒症”或称为“生长激素缺乏症”。 20世纪中叶，科学家们开始探索生长激素的潜力，并试图从屠宰场的动物垂体中提取并分离出生长激素，用于治疗生长激素缺乏症的患者。然而，这些动物来源的生长激素在人类身上似乎并没有产生预期的效果。面对这一困境，研究人员不得不寻找其他途径，最终将目光转向了人类尸体。 1957年，美国塔夫茨大学（Tufts University）的科学家莫里斯·拉本（Maurice Raben）成功地从人垂体中分离出了生长激素。他收集了大量的人类垂体样本，并将它们保存在丙酮中。接着，他使用电动搅拌机将这些垂体样本打成匀浆，并经过真空干燥处理，最终制成了粉末。经过一系列的萃取、沉淀、吸附等步骤后，他成功地提取出了生长激素。这种方法的效率大约是每1000个垂体能够干燥出100克粉末，而每100克垂体粉末中又能提取出3～5克的生长激素。 拉本用于打碎垂体的搅拌机（图片来源：美国国家历史博物馆） 随后，拉本医生开始了使用这种源于人类尸体垂体的生长激素（c-hGH）来治疗生长激素缺乏症患者的尝试，一名年仅17岁的患者成为了他的首个治疗对象。这名患者在接受治疗前，每年仅增长1.3厘米，但在连续10个月的肌肉注射c-hGH后，他的身高竟然增加了5.3厘米，增长速度甚至略微超过了同龄的普通孩子。 这一突破性的治疗成果一经公布，立即引起了广泛的关注。生长激素缺乏症患者的家长们纷纷表达了让孩子参与此类治疗的强烈愿望。为了满足这一需求，美国、英国、加拿大、法国等国家纷纷设立了政府资助的机构，专门负责收集尸体垂体并提纯c-hGH。以美国的荷尔蒙与垂体计划（NHPP）为例，为了生产一批c-hGH，需要来自16000具尸体的垂体。而这些患者通常每周需要多次注射c-hGH，整个治疗过程平均持续长达四年。然而，由于来源有限，c-hGH的供应一直非常紧张，甚至一度采取了配给制度。 然而，好景不长。到了1985年，美国食品和药品管理局（FDA）已经收到了至少三起关于接受c-hGH治疗后出现快速进展且致命的神经退行性疾病的病例报告。这些患者都在童年或青春期接受过c-hGH治疗，并在治疗后的14至20年内出现了精神状态恶化、语言和运动障碍、痴呆等症状。最终，其中两名患者被诊断为克罗伊茨费尔特-雅各布病，即克雅氏病（CJD）。 克雅氏病是一种罕见的神经退行性疾病，其发病原因是大脑中蛋白质的错误折叠。尽管在美国和欧洲，该病的发病率仅为每年每百万人中一例，但接受c-hGH治疗后的患者出现症状时的年龄却仅为二三十岁，远低于克雅氏病的通常发病年龄。基于这些证据，美国疾病控制与预防中心（CDC）认为，c-hGH极有可能是克雅氏病的传播媒介。 生长激素缺乏症患者注射生长激素后的各类生理指标变化（图片来源：原论文） 因此，曾经火爆一时的 c-hGH 疗法迅速被叫停。好在，随着科技发展，美国基因泰克（Genentech）公司生产的第一代重组人类生长激素（商品名 Protropin）那时已临床试验多年，美国 FDA 迅速批准了这款药物，填补了市场空缺。利用 c-hGH 治疗生长激素缺乏症的方法正式成为历史。据统计，1959 至 1985 年间，全世界共约 3 万人注射了 c-hGH，其中英国至少 1848 例，美国超过 1 万例。截至 2012 年，全球大约 450 名患者因此患上克雅氏病。 系列问题浮出水面 故事并未因c-hGH的停用而画上句号。因为朊病毒感染的潜伏期较长，相似的病例依旧在陆续浮现。2015年，英国伦敦大学学院的约翰·科林格（John Collinge）团队对8名因使用c-hGH而罹患克雅氏病的逝者进行了尸检。他们在这些逝者的大脑中，除了发现导致克雅氏病的朊病毒外，还意外地在4名患者的大脑灰质和血管中，发现了大量的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，这也是错误折叠蛋白的聚集体。另外2名患者出现了局部Aβ病变，1名患者的脑中也出现了少量Aβ，仅有一例患者的Aβ检测结果为阴性。 一般而言，大脑灰质中的Aβ沉积是阿尔茨海默病的典型标志，而血管壁上的Aβ沉积则是脑淀粉样血管病（CAA）的征兆，CAA通常是阿尔茨海默病的前兆。这类疾病多发生于老年人，但这些逝者的年龄却在36至51岁之间，因此研究人员推测他们可能携带了某种与之相关的基因突变。然而，当研究人员对这些逝者的基因进行检测时，并未发现与早发性阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的常见遗传变异。这些发现使研究人员意识到，c-hGH不仅是克雅氏病的传播媒介，还可能是阿尔茨海默病的传播渠道。 然而，此前并无证据表明阿尔茨海默病可以“人传人”，因此研究团队决定进行更深入的研究。他们首先想要确认的是，这些患者注射的c-hGH批次中是否真的存在Aβ。为此，研究人员从英格兰公共卫生局（PHE）获取了8名患者当年接触过的部分c-hGH样品，这些样品已在PHE密封存储了30多年。结果显示，所有样品中都检测到了大量的Aβ，以及大量的tau蛋白——科学家认为这可能是与阿尔茨海默病有关的另一种蛋白质。 此外，样品中Aβ的含量似乎与c-hGH的制备方法有关。在拉本等人成功从人尸体垂体中提取出c-hGH后，经过研究人员的进一步优化，一系列c-hGH分离纯化方法得以问世，如HWP和FL等方法。结果显示，只有在通过HWP制备的c-hGH样品中检测到了大量的Aβ和tau蛋白，其他方法均未检出。同时，记录显示，所有大脑中出现Aβ沉积的患者，都曾注射过HWP制备的c-hGH。 不同批次c-hGH样品中的Aβ和tau蛋白含量（图片来源：原论文） 接下来的核心问题是，这些样品中的Aβ是否真的有诱发阿尔茨海默病的能力。为了探究这一点，研究人员精心挑选了两个批次的c-hGH样品，并将其注入基因编辑小鼠的大脑中。结果显示，接种这些样品的小鼠脑内出现了显著的Aβ沉积。尽管与直接接种阿尔茨海默病患者的脑组织匀浆相比，接种c-hGH样品的小鼠大脑中Aβ沉积程度较轻，但考虑到阿尔茨海默病患者大脑中的Aβ浓度远高于c-hGH样品，这一点并不意外。然而，这些保存了数十年的样品仍具有“传染”活性，确实令科学家们震惊不已。 然而，这些研究仍然未能明确证明c-hGH疗法是阿尔茨海默病的直接诱因。为了进一步探究，科林格团队找到了另外8名接受过c-hGH治疗的患者样本。其中5名患者已出现早发性痴呆症状，1名有轻度认知障碍，1名出现主观认知症状，而剩下的1名患者则尚未出现明显症状。 研究人员运用先进的影像学和生化手段对这些患者的大脑进行了深入分析。结果显示，不同患者体内均存在tau蛋白水平升高、Aβ沉积、脑萎缩等病理变化。令人惊讶的是，即使是那位无症状的个体，其大脑中也出现了与阿尔茨海默病相关的生物标志物，如纤维状Aβ沉积和tau蛋白磷酸化水平升高。与之前的研究对象相似的是，这些患者并未携带与神经退行性疾病相关的遗传突变。因此，研究人员推测，这些症状和大脑改变很可能是c-hGH疗法所引发的，并将其命名为“医源性阿尔茨海默病”。 尽管如此，我们仍不能轻易得出阿尔茨海默病具有传染性的结论。因为该研究所涉及的样品数量有限，且c-hGH疗法已消失多年。然而，这项研究仍然为我们敲响了警钟：鉴于阿尔茨海默病的患病率远高于克雅氏病，我们需要重视这种潜在传播途径对公共卫生的潜在影响。例如，对于重复使用的手术器械，我们必须采取严格的处理措施，以避免通过这种方式传播阿尔茨海默病的“种子”。 日常生活中我们并不需要担心被传染上阿尔茨海默病啦。
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